slideshow 1 slideshow 2 slideshow 3 slideshow 4

Внутрипузырное введение гиалуроната натрия («УРО-ГИАЛ»)

Сертификат соответствия Регистрационное удостоверение

Внутрипузырное введение гиалуроната натрия («УРО-ГИАЛ») при хроническом, рецидивирующем и интерстициальном циститах.

ХРОНИЧЕСКИЙ (РЕЦИДИВИРУЮЩИЙ) ЦИСТИТ

Эпидемиология: Вам, безусловно, известно, что цистит – самое частое «женское» урологическое заболевание. Насколько частое? Порядка 10% женщин страдают хроническим циститом. В США регистрируют более 2 млн. визитов к врачу по поводу цистита ежегодно. В России женщины чаще всего лечатся самостоятельно, либо у провизоров аптек, подружек и т.д. Поэтому в нашей стране сложно судить о фактической распространенности хронического цистита . Тем не менее, 10% женщин – это не менее 4 млн. Довольно много, не правда ли?

Этиология: основной возбудитель – E.coli, 80-95%, особенно уропатогенные штаммы, имеющие фимбрии для прикрепления к уротелию. Кроме того, Staphylococcus saprophyticus, Proteus mirabilis, Enterococcus, некоторые вирусы. Дискутируется роль ИППП в возникновении цистита и поскольку Ureaplasma, Mycoplasma, Chlamydia, способны вызывать уретрит, они, как минимум, могут способствовать созданию условий для возникновения цистита. Кроме того, существует интерстициальный цистит. Это, когда на слизистую мочевого пузыря воздействуют растворенные в моче вещества и ионы. Например, ионы калия. Связано это с разрушением защитного мукополисахаридного слоя мочевого пузыря. Хотя, это только одна из теорий патогенеза интерстициального цистита.

Патогенез: Микроорганизмы, вызывающие цистит обитают в прямой кишке, на коже перианальной области. Иногда – в мочеполовой системе сексуального партнера (партнеров) женщины.
Какие же условия необходимы для того, чтобы микроорганизм вызвал цистит?

Во-первых, он должен попасть в мочевой пузырь. У женщин короткий (около 4 см) и широкий мочеиспускательный канал (уретра), т.е. проникновение в мочевой пузырь кажется простой задачей…. Это не совсем так! Сначала микроорганизм должен попасть во влагалище и колонизировать его (т.е. размножиться в достаточном количестве). Однако во влагалище здоровой женщины уже живут лактобациллы, т.н. палочки Дедерлейна. При помощи женских половых гормонов – эстрогенов во влагалище создаются условия, благоприятные для развития лактобацилл и неблагоприятные – для остальных микроорганизмов. Если лактобацилл много, то они уничтожают всю потенциальную пищу для других микробов, т.н. гликоген. Это называется – конкуренция за пищевые субстраты. Однако у женщин со сниженным уровнем эстрогенов, количество лактобацилл снижается. Кроме того, женщины иногда используют спермициды, получают антибиотики. Спермициды и антибиотики уничтожают лактобациллы. Вот тогда E.coli и другие микробы могут колонизировать влагалище.

Но этого мало – нужно проникнуть в мочевой пузырь через уретру. Для этого микроорганизм должен прикрепиться к клеткам поверхностного слоя эпителия уретры. В норме это тоже непросто. Под воздействием эстрогенов клетки эпителия уретры постоянно обновляются – старые отторгаются вместе с прикрепившимися к ним микробами (десквамация) и вымываются наружу с потоком мочи, а на их месте вырастают новые. Таким образом, для проникновения микробов в мочевой пузырь они либо должны иметь очень хорошую способность к адгезии, либо у женщины должен быть снижен уровень эстрогенов.

Мы, разумеется, несколько упрощаем патогенез цистита. Однако, в общем, все так и происходит. Доказано, что в дистальном отделе уретры здоровой женщины количество микроорганизмов в 36 раз больше, чем в проксимальном. Кроме того, возникновению цистита способствуют инструментальные процедуры (катетеризация, цистоскопия) и анатомо-физиологические особенности женщины (влагалищная эктопия наружного отверстия уретры или гипермобильность дистального отдела уретры), нарушения процесса мочеиспускания (детрузорно-сфинктерная диссинергия).

Во-вторых, попав все-таки в мочевой пузырь, бактерии должны прикрепиться к его стенке (уротелию). Для этого у E.coli есть специальные выросты - фимбрии. Однако, под воздействием все тех же эстрогенов и прогестерона в мочевом пузыре вырабатываются мукополисахариды – гиалуроновая кислота и хондроитинсульфат, которые обволакивают уротелий, препятствуя прикреплению микроорганизмов.

Соответственно, при снижении выработки гиалуроновой кислоты возникают условия для возникновения цистита. Воспалительный процесс повреждает слизистую оболочку мочевого пузыря и еще больше разрушает мукополисахаридный слой. Таким образом, создаются условия для возникновения рецидивирующих (повторяющихся) циститов. У 50% женщин после первого эпизода острого цистита возникает рецидив.

 

Кроме того, сейчас исследуется роль иммунной системы в формировании локального иммунного ответа (IL-2, IL-6). Вы, безусловно, помните вакцины «СолкоУровак» и «УроВаксом». К сожалению, их эффективность не вполне достаточна. В настоящее время, нами и канадской компанией SM Biotech ведется разработка и 1-я фаза клинических испытаний вакцины “CystVac” для внутрипузырной вакцинопрофилактики рецидивирующего цистита.

Диагностика острого цистита обычно не представляет сложности. В первую очередь оцениваются клинические проявления (симптомы): боли при наполнении мочевого пузыря, при мочеиспускании (дизурия), примесь крови в моче (гематурия) и гноя (пиурия).

Затем, выполняется комплекс лабораторных исследований: общий анализ мочи, бактериологическое исследование (посев) средней порции мочи и общий анализ крови.

Ну и, наконец, инструментальные исследования – чаще всего это ультразвуковое исследование мочевого пузыря и почек. Цистоскопия при остром цистите противопоказана.

Цели обследования при остром цистите – установить, что это именно цистит, а не, например, камень нижней трети мочеточника и определить объем поражения (т.е. затронуты почки или нет).

Диагностика хронического цистита сложнее!

Она преследует 4 цели:

  1. Определить, что это именно цистит, т.е. воспалительное заболевание мочевого пузыря а не гиперактивный мочевой пузырь или хронический болевой синдром;
  2. Установить возбудителя цистита (бактерию, вирус, простейшее);
  3. Найти источник, откуда возбудитель попадает в мочевой пузырь (влагалище, прямая кишка, половой партнер и т.д.);
  4. Выяснить, какие анатомо-физиологические особенности женщины (или сопутствующие заболевания) способствуют возникновению у нее цистита.

По пунктам:

1. Для подтверждения диагноза выполняется общий анализ мочи и посев мочи. Делать их лучше во время обострения, т.к. в фазу ремиссии анализы могут быть нормальными.
Если в анализе мочи повышено кол-во лейкоцитов (более 7 в поле зрения), имеются эритроциты и бактерии, а также некоторые виды солей (фосфаты), то такой анализ указывает на воспалительный процесс в мочевыводящих путях, в т.ч. мочевом пузыре.

Что касается микробиологического исследования (посева) мочи, то принято считать, что при росте более 10 000 КОЕ в 1 мл мочи можно считать наличие воспалительного процесса подтвержденным. Тем не менее, далеко не всегда удается выделить и вырастить микроорганизм. Поэтому, диагностика хронического цистита – комплексный процесс.
Важную роль играет цистоскопия (вне обострения), т.к. для хронического цистита характерны изменения слизистой оболочки мочевого пузыря, которые видны через цистоскоп.
Ультразвуковое исследование позволяет косвенно подтвердить хронический цистит, т.к. при нем утолщается стенка мочевого пузыря.

Кроме того, сейчас ведутся поиски маркеров хронического цистита. Например, NGF , при хроническом цистите его содержание в моче значительно повышается, IL-6, IL-2.

2. Для определения возбудителя цистита выполняется, как Вы уже знаете, посев мочи. Кроме того, обязательно производится мазок из уретры и его исследование методом ПЦР для поиска таких возбудителей, как Chlamydia trachomatis, Ureaplasma spp., Mycoplasma hominis et genitalium, вирус герпеса. При неясной этиологии цистита обязательно проводится посев мочи на специальные среды, с целью исключения туберкулезного поражения мочевого пузыря.

3. Для выяснения источника заражения обязательно обследуется половой партнер (микроскопия и посев секрета предстательной железы, ПЦР). Также, необходимо выполнить посев микрофлоры влагалища для определения дисбиоза.

4. С целью выяснения анатомо-физиологических предпосылок к возникновению цистита в некоторых случаях выполняется т.н. комплексное уродинамическое исследование.

Итак, ниже указан необходимый диагностический минимум при подозрении на хронический цистит:

Диагностическая манипуляция / Локализация
1. Общий анализ мочи, Средняя порция мочи
2. Бактериологическое исследование мочи Средняя порция мочи
3. Общий анализ крови кровь
4. Мазок из уретры на ИППП (инфекции, передающиеся половым путем) уретра
5. Бактериологическое исследование микрофлоры влагалища влагалище
6. Ультразвуковое исследование мочевого пузыря с определением остаточной мочи
7. Цистоскопия (при необходимости с биопсией)
8. Комплексное уродинамическое и нейрофизиологическое исследование

Лечение хронического цистита, как и любого другого заболевания, должно быть этиотропным, патогенетическим и симптоматическим.

Этиотропная терапия: в первую очередь, необходимо ликвидировать возбудителя, а также выявить и санировать очаги инфекции.

Если говорить о женщинах, то основной возбудитель цистита – E.coli (80-90%). Соответственно, основной резервуар – аноректальная область, откуда кишечная палочка проникает во влагалище и далее, в уретру и мочевой пузырь. Разумеется, колонизация влагалища кишечной палочкой не всегда возможна. В норме, во влагалище обитает большое количество палочек Дедерлейна (лактобактерий). Для их нормальной жизнедеятельности необходим гликоген, который вырабатывается под воздействием эстрогенов. Лактобактерии поддерживают во влагалище кислую среду, а также уничтожают всю потенциальную пищу для других микроорганизмов – конкуренция за пищевые субстраты, помните? Кроме того, под воздействием эстрогенов, происходит слущивание эпителия влагалища и уретры. То есть, даже если возбудитель цистита проник во влагалище или уретру и прикрепился к эпителиальной клетке, через короткое время он вместе с этой клеткой покинет организм женщины.

Исходя из вышеизложенного, для возникновения хронического или рецидивирующего цистита, желателен ряд условий:

а) нарушение микрофлоры кишечника;
б) нарушение микрофлоры влагалища;
в) снижение уровня эстрогенов
д) анатомо-физиологическая предрасположенность.

Разумеется, инфекция нижних отделов мочевыводящих путей возникает и без этих факторов. Однако, они существенно увеличивают ее вероятность.

Лечение определяется результатами посевов, но: после любой антибактериальной терапии (местной или системной), необходима колонизация влагалища лактобактериями. Например: в посеве из влагалища обнаружен E. faecalis в титре 10*9, в посеве мочи – E.coli 10*6 и E.faecalis 10*4. Оба микроорганизма чувствительны к ципрофлоксацину.

В таком случае логично пролечить пациентку ципрофлоксацином, плюс местно свечи (Тержинан, Клион-Д и т.д.). Затем свечи «Ацилакт» (или подобные) во влагалище на ночь – 10 дней. Вместе с ними желательно использовать крем «Овестин» (даже у молодых женщин) – разумеется, при отсутствии противопоказаний.

На сегодняшний день, препараты выбора для лечения хронического цистита – фторхинолоны (при отсутствии беременности).

Безусловно, необходима коррекция микрофлоры кишечника (бифиформ, линекс).

Говоря о потенциальном источнике инфицирования, мы не упомянули полового партнера. Разумеется, он должен быть обследован. Даже если пара использует барьерные методы контрацепции.

Патогенетическое лечение:

Непременным условием патогенеза бактериального цистита является адгезия (прикрепление) возбудителя к эпителию мочевого пузыря. Для этого кишечная палочка имеет специальный инструмент – фимбрии. В норме, слизистая мочевого пузыря покрыта защитным слоем из гликозаминогликанов (GAG-layer). Основными компонентами этого слоя являются гиалуроновая кислота, хондроитин сульфат и гепаран сульфат. Вот этот-то слой и препятствует прикреплению бактерий к стенке мочевого пузыря. Иногда этот слой частично или полностью разрушается. Например, при снижении уровня эстрогенов, после лучевой терапии. Или, это может быть генетическая предрасположенность.

Тогда, возбудители цистита свободно прикрепляются к эпителию, вызывая воспаление – цистит. И каждая последующая атака цистита вызывает все большее разрушение защитного слоя. Поэтому, рецидивы становятся все чаще, а ремиссии – все короче.

Кроме того, в моче содержатся агрессивные компоненты, в частности – ионы калия. При повреждении гликозаминогликанового слоя происходит непосредственный контакт этих ионов с lamina propria, где находятся нервные окончания. Такой контакт вызывает болевой синдром, также, возможен аутоиммунный ответ.

Соответственно, для восстановления мукополисахаридного слоя разработаны и выпускаются препараты на основе гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата. Наша компания производит препарат, содержащий гиалуроновую кислоту в форме гиалуроната натрия («УРО-ГИАЛ»). Стоимость наших препаратов ниже – около 60 Евро за набор (флакон с препаратом, катетер, шприц).

Гиалуронат натрия вводится внутрипузырно, 1 раз в неделю. Курс составляет от 4-х до 12 инстилляций.
Разумеется, чаще всего необходимо комбинированное лечение. Однако, на сегодняшний день, восстановление гликозаминогликанового слоя – единственный вид патогенетической терапии хронического, рецидивирующего и интерстициального циститов.

Симптоматическая терапия:

Большинство женщин, длительно страдающих хроническим циститом, имеют сопутствующую неврологическую симптоматику. Это может быть как астено-депрессивный синдром, так и обсессивно-компульсивные расстройства.

Как бы то ни было, в руководстве Европейского общества урологов, настоятельно рекомендуется применение антидепрессантов – как правило, трициклических (амитриптилин, мелипрамин).

Мы чаще используем ингибиторы обратного захвата серотонина: Триттико 150 мг на ночь или Серлифт 50 мг 2 – 3 раза в день. Прием обязательно должен быть длительным (несколько месяцев) с постепенным снижением дозировки.

Кроме того, возможно применение м-холиноблокаторов (дриптан, ролитен, уротол) и альфа-адреноблокаторов (доксазозин, тамсулозин).

Также, в ведущих клиниках страны, широко применяется внутрипузырный электрофорез различных веществ (т.н. EMDA – Electromotive Drug Administration).

Это могут быть: гидрокортизон, лидокаин, цефтриаксон и т.д.
Для этого необходим специальный катетер-электрод C-DAS, производимый итальянской компанией Physion. Мы являемся эксклюзивным дистрибьютором этой фирмы в РФ.

Разрешите привести несколько комбинаций препаратов для внутрипузырных инстилляций:

Смеси для внутрипузырного введения, предлагаемые International Painful Bladder Foundation.
Примечание: все смеси вводятся в предварительно опорожненный мочевой пузырь!!!

1.Анестезирующая смесь (автор – Robert Moldwin):
1:1 смесь 0.5% Маркаина и 2% Лидокаина – общий объем 40 мл
В этот раствор добавляется:

  • Гиалуронат натрия 50 мл
  • Триамцинолон 40 мг
  • Гентамицин 80 мг или ципрофлоксацин 1000 мг перорально за 1 час до инстилляции.

Применение:
Пациентка должна удерживаться от мочеиспускания в течение 30 минут. Мы обычно используем эту смесь 1 раз в неделю в течении 8 – 12 недель. Она намного эффективнее при электрофоретическом внутрипузырном применении.

2. Маркаино-стероидная смесь (автор – Nagendra Mishra)

  • Маркаин 40 мл
  • Гиалуронат натрия 50 мл
  • Дексаметазон 2 мл

Применение: Смесь должна оставаться в мочевом пузыре не менее 20 минут. Применяется каждые 15 дней, всего 6 инстилляций. Затем – по необходимости.

3. Смесь с димексидом (автор – Philip Hanno)

  • Димексид 5 мл
  • Кеналог 10 мг
  • Гиалуронат натрия 50 мл

Применение: смесь должна применяться 1 раз в неделю – 6 недель. Далее – 1 раз в месяц (при необходимости).

Таким образом, лечение хронического и рецидивирующего цистита должно быть комплексным.
В качестве иллюстрации, позвольте привести клинические случаи:

Пациентка Т., 37 лет.

Считает себя больной в течение 10 лет. Рецидивы после острого, спиртного, кофе, половых актов. Неоднократно проходила курсы антибактериальной терапии, лечилась от ЗППП (уреаплазма, гарднерелла). Лечение считает неэффективным, рецидивы 4-5 раз в месяц.
Психоэмоциональное состояние подавленное, степень депрессии по шкале Бека – 34 балла.
ОАМ – норма, посев из влагалища: лактобациллы – 10*3 (норма > 10*8), E.faec. 10*4.
Посев мочи – роста нет.
ПЦР – возбудители ЗППП не обнаружены.
Половой партнер отсутствует.

Поставлен диагноз:
Синдром хронической тазовой боли (Интерстициальный цистит?).

Назначено лечение:
Коррекция микробиоценоза влагалища: свечи «Ацилакт» + крем «Овестин» на ночь – 20 дней.
С целью восстановления гликозаминогликанового слоя – выполнено 4 инстилляции гиалуроната натрия («УРО-ГИАЛ»).
Кроме того, проведено 10 сеансов внутрипузырного электрофореза гидрокортизона.
Для коррекции психоэмоционального статуса назначены ингибиторы захвата серотонина: триттико 150 мг на ночь и серлифт 50 мг 2 раза в день.

Через 30 дней:
посев из влагалища: лактобациллы – 10*9. ОАМ – норма, посев мочи – роста нет. Степень депрессии по шкале Бека – 12 баллов. За 30 дней отметила 1 эпизод «цистита», связанный с половым актом. Спиртное, кофе употребляет без последствий.

Лечение антидепрессантами и гиалуронатом натрия продолжено в течение 6 месяцев.

Здесь мы имеем дело с абактериальным циститом, в некотором роде «химическим» циститом, вызванным воздействием агрессивных компонентов мочи на стенку мочевого пузыря с разрушенным мукополисахаридным слоем. Соответственно, назначение антибиотиков не показано.

Пациентка М., 32 года

Считает себя больной в течение 6 лет, рецидивы через 2-3 месяца, связывает их с переохлаждением. Купирует Монуралом.
ОАМ во время рецидива: лейкоциты 35-40 в поле зрения, эритроциты 10 – 15 в поле зрения, бактерии +++.
Посев мочи во время рецидива: E.coli 10*5, чувствительна к левофлоксацину, фосфомицина трометамолу, амикацину, цефтриаксону.
Микробиологическое исследование микрофлоры влагалища: лактобациллы 10*6, E.coli 10*4, Gardnerella vag. 10*3 (норма).

ПЦР:
ИППП не обнаружено.

Половой партнер:
секрет простаты – норма, ИППП – не обнаружено.

На наш взгляд, это «классический» рецидивирующий бактериальный цистит.
Соответственно, необходимо санировать резервуар E.coli во влагалище и восстановить гликозаминогликановый слой мочевого пузыря.

Курс лечения:

  • Элефлокс, таблетки 250 мг в день - 10 дней;
  • Ацилакт, свечи во влагалище на ночь – 10дней;
  • Бифиформ, капсулы 3 раза в день – 10 дней;

Затем:

  • «УРО-ГИАЛ» внутрипузырно 1 раз в неделю – 6 недель.

После курса лечения пациентка остается под наблюдением – за 8 месяцев рецидивов не было.

РУКОВОДСТВО ПО ВНУТРИПУЗЫРНОМУ ВВЕДЕНИЮ ПРЕПАРАТОВ.

Цели внутрипузырного введения препаратов:

Введение комбинаций лекарственных средств непосредственно в мочевой пузырь преследует несколько целей.
Во-первых, уменьшается выраженность побочных эффектов.
Во-вторых, это диагностические цели: т.к. в смеси входят анестетики, мы можем определить источник хронической тазовой боли. Если после введения смеси в мочевой пузырь, пациентка отмечает снижение интенсивности боли – значит, источник боли находится в мочевом пузыре, а не в других органах малого таза.

Режим применения препаратов:

Лечение начинается с введения препаратов 1 раз в неделю.
Затем, титруется до 1 раза в 2 недели, 3 недели, 4 недели в зависимости от самочувствия пациентки.

Необходимые принадлежности:

  • 1 тампон с Бетадином или другим антисептиком;
  • Шприц 10 мл;
  • Шприц 60 мл Luer-Slip;
  • 1 катетер Нелатона 10 Ch;
  • Гель-любрикант (Инстиллагель 6 мл, Катеджель);
  • Пара нестерильных перчаток.
  • Пара стерильных перчаток.

Процедура:

1.Получите письменное информированное согласие пациента на манипуляцию.
2.Объясните пациенту особенности проведения процедуры и внутрипузырной инстилляционной терапии (приблизительно так, как указано ниже):
а) если источник болевого синдрома мочевой пузырь, то Вы можете почувствовать облегчение через 5 – 15 минут после введения смеси;
б) в начальной фазе лечения, Вам могут потребоваться внутрипузырные инстилляции чаще, чем 1 раз в неделю.
в) постарайтесь удерживать введенную смесь в Вашем мочевом пузыре не менее 30 минут, но не более 2-х часов.
г) иногда (редко) возникают побочные эффекты, о которых Вам следует незамедлительно уведомить врача.
д) крайне редко, возникает эффект отдачи, когда через 5 – 6 часов после введения препарата, боль возвращается с большей интенсивностью.
е) инстилляционная терапия может потребовать проведения большего количества процедур, чем было запланировано.
3.Приготовьте пациентку для катетеризации на урогинекологическом кресле.
4. Вымойте руки. Наденьте нестерильные перчатки.
5.Обработайте наружное отверстие уретры антисептиком.
6. Введите анестетик-любрикант в уретру, оставив небольшое количество геля, для любрикации катетера.
7. Снимите перчатки.
8.Вымойте руки.
9.Наберите препарат(ы) в шприц объемом 60 мл. (Если используется комбинация препаратов, то предварительно смешайте их в флаконе с «УРО-ГИАЛом», используя шприц 10 мл).
10.Откройте упаковку катетера.
11.Наденьте стерильные перчатки.
12. Сохраняя стерильность, нанесите небольшое количество анестетика-любриканта на наконечник катетера и аккуратно введите катетер в уретру и далее, в мочевой пузырь.
13. Опорожните мочевой пузырь, затем присоедините шприц к катетеру и медленно введите раствор в мочевой пузырь.
14. Извлеките катетер из уретры.
15.Выбросьте в специальные контейнеры использованные принадлежности.
16. Снимите перчатки.
17.Вымойте руки.
18. Сделайте запись в амбулаторной карте и назначения пациенту.

Разработано: Robert Moldwin,
Associate Professor of Clinical Urology Hofstra University School of Medicine Director, Pelvic Pain Center